Ko nga toa e toru o te 2019 Nobel Prize in Physiology or Medicine, William G. Kaelin, Jr., Gregg L. Semenza and Sir Peter J. Ratcliffe kua riro kē i te 2016 Lasker Prize in Basic Medicine mo a raatau mahi mo te ahua me te urutau o nga pūtau. ki te hypoxia, no reira kaore i tino miharo. I kitea, i tautuhia e ratou te mole ngota matua hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1). I tenei ra e hiahia ana matou ki te hoki ki te takenga mai o te rangahau, ko te erythropoietin, ko te EPO ranei, he mole ngota merekara.

Koia te mea tino nui mo te hanga o nga pūtau toto whero

Ko nga pūtau toto whero te momo tino nui o nga pūtau toto i roto i te toto, a ko te kaupapa matua mo te kawe i te hāora me te hauhā i roto i te toto o nga vertebrates. Ka hangaia nga Erythrocytes i roto i te hinu wheua: Ko nga pūtau kakau hematopoietic i te tuatahi ka tipu me te rereke ki nga tupuna o nga momo toto toto, a ka taea e nga tupuna erythroid te rereke me te pakeke ki te erythrocytes. I raro i nga ahuatanga noa, he iti rawa te reanga o te erythrocyte tangata, engari i raro i te ahotea penei i te toto, hemolysis, me te hypoxia, ka taea te piki ake te tere o te hanga erythrocyte ki te waru nga wa. I roto i tenei tukanga, ko te erythropoietin EPO tetahi o nga mea tino nui.

Ko te EPO he taiaki i whakahiatohia i roto i te whatukuhu. Ko tona ahua matū he pūmua tino glycosylated. He aha i roto i nga whatukuhu? Tata ki te rita o te toto e rere ana i roto i nga whatukuhu ia meneti, kia tere ai te kite i nga huringa o nga taumata o te hāora i roto i te toto. Ki te iti nga taumata o te hāora i roto i te toto, ka tere te whakautu a nga whatukuhu me te whakaputa i te nui o te EPO. Ko te mea whakamutunga ka huri i roto i te toto ki te hinu wheua, ka whakatairanga i te hurihanga o nga pūtau tupuna erythroid ki roto i nga toto toto whero. Ka tukuna nga ruma toto whero pakeke mai i te hinu wheua ki roto i te punaha tohanga hei whakapai ake i te kaha o te tinana ki te here ki te hauora. Ka rongo nga whatukuhu i te pikinga o te hāora i roto i te toto, ka whakahekehia te hanga EPO, ka heke te nui o nga toto toto whero i roto i te hinu wheua.

Ma tenei ka tino pai te hurihanga hurihanga. Heoi ano, ko nga tangata e noho ana i te teitei me etahi turoro anemia he maha nga wa e pa ana ki te ahua o te iti o te taumata o te hāora o te toto, e kore e taea te whakaoti i te tohanga o runga ake nei, me te whakaihiihi i te whatukuhu ki te huna tonu i te EPO, kia teitei ake ai te toto EPO i nga tangata noa.

Tata ki te 80 tau ka hurahia

Pērā i te maha o nga kitenga nui, ko te maaramatanga o nga kaiputaiao mo te EPO kaore i te pai te rere, me nga patai me nga wero kei te haere. Tata ki te 80 tau mai i te kaupapa o te EPO ki te whakatau whakamutunga o te ngota ngota.

I te tau 1906, ka werohia e nga kaiputaiao Wīwī a Carnot rāua ko Deflandre nga rapeti noa ki te serum o nga rapeti mate mate, ka kitea kua piki ake te tatauranga o nga toto toto whero i roto i te plasma o nga rapiti noa. I whakapono ratou ka taea e etahi mea whakakata i roto i te plasma te whakaoho me te whakahaere i te hanga o nga toto toto whero. Koinei te tauira tuatahi o te ariā EPO. Kia aroha mai, kare ano nga hua i tukuna i roto i nga tekau tau o muri mai, na te mea kaore i tika te tatau o nga toto toto whero hou.

Ko te whakamatautau parabiosis a Reissmann raua ko Ruhenstroth-Bauer i te tau 1950 he tino taunakitanga kaha. I honohonohia e ratou nga punaha tohanga o nga kiore ora e rua, ka waiho tetahi ki roto i te taiao hypoxic me tetahi ki te hau noa. Ko te mutunga mai, ko nga kiore e rua i whakaputa i te tini o nga pūtau toto whero. Kare e kore he homoni kei roto i te rerenga toto e whakaohooho ana i te hanga o nga toto toto whero, no reira te ingoa o te EPO. I tetahi atu taha, ko te EPO he tino tairongo ki te hypoxia.

He aha te ngota ngota te EPO? E 30 tau te roa o te kaiputaiao o Amerika a Goldwasser ki te whakamarama i te raru i te taumata matū koiora. Ki te hiahia te kaimahi ki te mahi pai, me whakakoi i ana taputapu i te tuatahi. Ko te mahi a te EPO he whakaihiihi i nga toto toto whero hou, engarikaore i te tika te tatau o muri. Ko te ngota ngota mahi nui i roto i nga toto toto whero ko te hemoglobin kei roto heme, kei roto he katote ferrous kei roto. Na ka tapaina e te roopu a Goldwasser nga toto toto whero hou ki nga wetewete rino iraruke me te whakawhanake i tetahi tikanga tairongo mo te mahi EPO. Ma tenei ka taea te wehe me te pure i nga kukū iti rawa o te EPO (nanograms ia milliliter) mai i nga tauira wai kararehe. Engari he tino uaua te wehenga o te EPO. I huri ratou mai i te whatukuhu ki te plasma hipi anemia, ki te mimi o nga turoro he mate rino nui na te mate o te hookworm, a, i te mutunga, i te tau 1977, i purea e 8 milligrams o te pūmua EPO tangata mai i te 2,550 rita o te mimi mai i nga turoro Hapani he mate anemia aplastic.

I te tau 1985, i oti te raupapa pūmua me te whakakoi ira o te EPO tangata. Ka whakawaeheretia e te ira EPO tetahi polypeptide me nga toenga amino 193, ka waiho hei pūmua pakeke i tito mai i nga toenga waikawa amino 166 i muri i te tapahi i te peptide tohu i te wa huna, ka 4 nga waahi mo te whakarereke glycosylation. I te tau 1998, i tātarihia te hanganga otinga NMR o te EPO me te hanganga karaihe o te EPO me tona matatini whakawhiwhinga. I tenei wa, he tino mohio te tangata ki te EPO.

Tae noa mai ki tenei wa, ko te maimoatanga mo te mate anemia te tikanga me whakaheke toto ki te whakakii i te ngoikore o nga toto toto whero. I te wa e ako ana te tangata mo te EPO, na te werohia hei whakaohooho i te hanga o nga toto toto whero i roto i o ratou ake wheua wheua kua ngawari ake te raru. Engari ko te horoi tika i te EPO mai i nga wai tinana, pera i ta Goldwasser, he uaua, he iti nga hua. Na te whakatau o te pūmua EPO me te raupapa ira i taea ai te whakaputa i te EPO tangata recombinant i roto i nga rahinga nui.

I mahia e te kamupene hangarau koiora ko Applied Molecular Genetics (Amgen). I whakaturia a Amgen i te 1980 me nga mema tokowhitu noa, me te tumanako ki te hanga rongoa koiora me nga tikanga ka puta mai i tera wa o te koiora ngota. Ko te Interferon, te take tuku homoni tupu, te kano kano mate hepatitis B, te take tupu epidermal tetahi o nga ingoa wera i runga i ta raatau rarangi o nga whaainga, engari kaore tetahi o enei nganatanga i angitu. Tae noa ki te tau 1985, ko Lin Fukun, he kaiputaiao Hainamana mai i Taiwan, Haina, i tarai i te ira o te EPO tangata, katahi ka mohio ki te hanga EPO waihanga ma te whakamahi i te hangarau whakakotahitanga DNA.

He rite tonu te raupapatanga o te EPO tangata recombinant ki te pūmua EPO endogenous, he rite ano te whakarereketanga glycosylation. Ko te tikanga, kei a EPO tangata ano te mahi o te EPO endogenous. I te marama o Hune 1989, ko te hua tuatahi a Amgen, ko te recombinant human erythropoietin Epogen, i whakaaetia e te US FDA mo te maimoatanga o te anemia na te ngoikore o te renal me te anemia i roto i te maimoatanga o te mate HIV. Ko nga hoko a Epogen i eke ki te $16 miriona i roto i nga marama e toru noa. I roto i nga tau e rua e whai ake nei, ko Amgen te rangatira o te maakete mo te EPO tangata kua whakahiato. I kawea mai e Epogen a Amgen $2.5 piriona i te tau 2010 anake. I te tau 2018, ko te uara o te maakete kararehe a Amgen he $128.8 piriona, na te mea ko ia te tuawaru o nga kamupene rongoa nui rawa atu i te ao.

Me mohio ko Amgen i mahi tahi me Goldwasser i te tuatahi ki te whakarato i nga pūmua EPO tangata kua purea mo te raupapa, engari kaore i roa ka hinga a Goldwasser me Amgen na te rereketanga o te whakaaro. Ko Goldwasser me tana Whare Wananga o Chicago, nana i mahi rangahau taketake, kaore i whakaaro ki te patent i te homoni i kitea e ia, na reira kaore i whiwhi he pene mo te angitu arumoni nui a EPO.

Ko -- he aha te mea whakaihiihi

Ina manawa tatou, ka uru te hāora ki roto i te mitochondria o nga pūtau hei peia te mekameka manawa me te whakaputa i te nui o te ATP, te puna nui o te kaha o o tatou tinana. Ko te hunga mate mate kare i te nui te hauora o nga toto toto whero, a ko te mea tino tere ko te kore e kai i te nui o te hāora, na reira ka ngenge, he rite ki nga raruraru manawa i te wa roa. Ka werohia ki te EPO tangata whakahiato, ka nui ake nga tinana o nga turoro anemia ka nui ake nga toto toto whero,te kawe atu i te hāora, me te whakaputa ake i te pūngao pūngao ngota ATP, ka whai hua ki te whakaora tohu.

Heoi, kua timata ano etahi o nga kaimahi hakinakina ki te whakaaro mo te EPO tangata. Mena ka whakamahia te hormone recombinant artificial o te momo EPO hei whakaihiihi i te tinana o nga kaitakaro ki te whakaputa ake i nga toto toto whero, ka taea te whakapai ake i te kaha o nga kaitakaro ki te whiwhi hāora me te whakaputa i nga ngota ngota hiko, ka taea hoki te whakapai ake i nga mahi a nga kaitakaro i roto i te manawanui. ko nga kaupapa penei i te eke paihikara, te oma tawhiti me te reti reti whenua. Ua faaite te hoê vea no te matahiti 1980 i roto i te Journal of Applied Physiology e e nehenehe te mau tao‘a faaitoito i te toto (erythropoietin, te mau tao‘a oviri hamanihia e te mau pâmuraa toto) e faarahi i te faaoromai i nia i te 34 i nia i te hanere. Mena ka whakamahia e nga kaitakaro te EPO, ka taea e ratou te oma 8 kiromita i runga i te wīra i roto i te 44 hēkona iti ake i te waa o mua. Otirā, ko te eke paihikara me te marathon te hunga kino rawa atu mo nga kaiwhakatairanga EPO. I roto i te Tour de France i te tau 1998, i mauheretia tetahi taote o te roopu Paniora mo te roopu Festina i te rohe o French me nga ipu 400 o te EPO recombinant artificial! Ko te hua, ko te tikanga, i panaia te katoa o te kapa i te Tour me te aukati.

I taapirihia e te Komiti Olimipia o te Ao te EPO ki tana rarangi aukati i nga Taakaro o Barcelona i te tau 1992, engari he uaua te whakatikatika i nga whakamatautau EPO tangata i mua i nga whakataetae 2000 karekau he huarahi ki te kite tika mena kei te whakamahi nga kaitakaro. He maha nga take: 1) He iti rawa te ihirangi EPO i roto i nga wai o te tinana, a ko te EPO mo ia ml o te toto i roto i nga tangata noa he 130-230 nanograms; 2) Ko te hanganga waikawa amino o te EPO recombinant artificial he rite tonu ki tera o te pūmua EPO endogenous tangata, ko te ahua o te glycosylation he tino rerekee; 3) Ko te haurua o te ora o te EPO i roto i te toto he 5-6 haora noa iho, karekau e kitea i te 4-7 ra i muri i te werohanga whakamutunga; 4) He tino rereke te taumata EPO takitahi, na reira he uaua ki te whakatu i tetahi paerewa ine tino.

Mai i te tau 2000, kua whakamahia e te WADA nga whakamatautau mimi hei huarahi whakamana putaiao anake mo te rapunga tika i te EPO recombinant. Na te iti o nga rereketanga o te ahua glycoylated o te EPO recombinant artificial me tera o te EPO tangata, he iti rawa nga taonga i utaina o nga ngota ngota e rua, ka taea te wehewehe ma te tikanga electrophoresis e kiia nei ko te arotahi isoelectric, koinei te rautaki matua mo te te kitenga tika o te EPO recombinant artificial. Heoi ano, karekau he rerekee o etahi EPO recombinant e whakaatuhia ana e nga pūtau i ahu mai i te tangata, na reira i kii etahi tohunga me wehe te EPO o waho me te EPO mutunga ki nga momo momo momo waro.

Inaa, he here tonu kei roto i nga tikanga whakamatautau rereke mo te EPO. Hei tauira, i whakaae a Lance Armstrong, te tangata rongonui eke paihikara o Amerika, ki te tango i te EPO me etahi atu mea whakaihiihi i a ia e whitu nga wikitoria o Tour de France, engari kaore i tino whakapumautia he pai mo te EPO i roto i nga whakamatautau doping i tera wa. Me tatari tonu kia kite mena "kotahi putu teitei" ranei "kotahi putu teitei ake".

Me pehea te tohu Nobel

He kupu whakamutunga mo te hononga i waenga i te EPO me te 2019 Nobel Prize in Physiology or Medicine.

Ko te EPO te tino ahuatanga o te tirohanga a te tinana me te whakautu ki te hypoxia. No reira, ko Semenza raua ko Ratcliffe, e rua nga toa Nobel, i whiriwhiria te EPO hei timatanga ki te ako i te tikanga o te tirohanga o te pūtau me te urutau ki te hypoxia. Ko te mahi tuatahi ko te kimi i nga huānga o te ira EPO ka taea te urupare ki nga huringa hāora. I tautuhia e Semenza tetahi raupapa 256-papa kore-waehere matua i te 3 'whakamutunga o te ira whakawaehere EPO, i whakaingoatia te huānga whakautu hypoxia. Mena ka whakarereketia, ka mukua ranei tenei raupapa huānga, ka tino heke te kaha o te pūmua EPO ki te urupare ki te hypoxia. Mena ka honoa tenei raupapa huānga ki te pito whakararo o etahi atu ira kaore e pa ana ki te hypoxia, ko enei ira kua whakarereketia e whakaatu ana i te whakahohenga rite-EPO.i raro i nga tikanga hypoxia.

Ka kitea e Ratcliffe me tana roopu ko tenei huānga whakautu hypoxic ehara i te mea kei roto anake i nga whatukuhu, ate ate ranei e haangai ana ki te hanga EPO, engari ki etahi atu momo pūtau ka taea te mahi i raro i nga tikanga hypoxic. I etahi atu kupu, ko tenei whakautu ki te hypoxia kaore pea i te motuhake ki te EPO, engari he ahuatanga whanui ake i roto i nga pūtau. Ko etahi atu o enei pūtau, ehara i te haepapa mo te hanga EPO, me mau i nga ngota ngota (pēnei i nga take tuhi hei huri i te whakaaturanga ira) e mohio ana ki nga huringa o te kukū hāora me te herea ki nga huānga whakautu hypoxic hei huri i nga ira penei i te EPO.