ശരീരശാസ്ത്രത്തിലോ വൈദ്യശാസ്ത്രത്തിലോ ഉള്ള 2019 ലെ നൊബേൽ സമ്മാനം നേടിയ മൂന്ന് ജേതാക്കളായ വില്യം ജി കെയ്‌ലിൻ, ജൂനിയർ, ഗ്രെഗ് എൽ സെമെൻസ, സർ പീറ്റർ ജെ റാറ്റ്ക്ലിഫ് എന്നിവർ കോശങ്ങൾ എങ്ങനെ മനസ്സിലാക്കുന്നു, എങ്ങനെ പൊരുത്തപ്പെടുത്തുന്നു എന്നതിനുള്ള 2016 ലെ അടിസ്ഥാന വൈദ്യശാസ്ത്രത്തിനുള്ള ലാസ്‌കർ സമ്മാനം ഇതിനകം നേടിയിട്ടുണ്ട്. ഹൈപ്പോക്സിയ, അതിനാൽ അത് പ്രത്യേകിച്ച് ആശ്ചര്യകരമല്ല. ഹൈപ്പോക്സിയ-ഇൻഡ്യൂസിബിൾ ഫാക്ടർ 1 (HIF-1) എന്ന പ്രധാന തന്മാത്രയെ അവർ കണ്ടെത്തി തിരിച്ചറിഞ്ഞു. ഇന്ന് നമ്മൾ പഠനത്തിന്റെ ഉത്ഭവത്തിലേക്ക് മടങ്ങാൻ ആഗ്രഹിക്കുന്നു, അത് എറിത്രോപോയിറ്റിൻ അല്ലെങ്കിൽ EPO, ഒരു അത്ഭുത തന്മാത്രയാണ്.

ചുവന്ന രക്താണുക്കളുടെ ഉത്പാദനത്തിലെ ഏറ്റവും പ്രധാനപ്പെട്ട ഘടകമാണിത്

രക്തത്തിലെ ഏറ്റവും സമൃദ്ധമായ രക്താണുക്കളാണ് ചുവന്ന രക്താണുക്കൾ, കശേരുക്കളുടെ രക്തത്തിലൂടെ ഓക്സിജനും കാർബൺ ഡൈ ഓക്സൈഡും കൊണ്ടുപോകുന്നതിനുള്ള പ്രധാന മാധ്യമവുമാണ്. അസ്ഥിമജ്ജയിൽ എറിത്രോസൈറ്റുകൾ ഉത്പാദിപ്പിക്കപ്പെടുന്നു: ഹെമറ്റോപോയിറ്റിക് സ്റ്റെം സെല്ലുകൾ ആദ്യം പെരുകുകയും വിവിധ രക്തകോശങ്ങളുടെ മുൻഗാമികളായി വേർതിരിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു, കൂടാതെ എറിത്രോയിഡ് പ്രോജെനിറ്ററുകൾക്ക് എറിത്രോസൈറ്റുകളായി വേർതിരിക്കാനും പക്വത പ്രാപിക്കാനും കഴിയും. സാധാരണ അവസ്ഥയിൽ, മനുഷ്യന്റെ ചുവന്ന രക്താണുക്കളുടെ ഉത്പാദന നിരക്ക് വളരെ കുറവാണ്, എന്നാൽ രക്തസ്രാവം, ഹീമോലിസിസ്, ഹൈപ്പോക്സിയ തുടങ്ങിയ സമ്മർദ്ദങ്ങളിൽ, ചുവന്ന രക്താണുക്കളുടെ ഉത്പാദന നിരക്ക് എട്ട് മടങ്ങ് വരെ വർദ്ധിപ്പിക്കാം. ഈ പ്രക്രിയയിൽ, എറിത്രോപോയിറ്റിൻ EPO ഏറ്റവും പ്രധാനപ്പെട്ട ഘടകങ്ങളിലൊന്നാണ്.

EPO പ്രധാനമായും വൃക്കയിൽ സമന്വയിപ്പിക്കപ്പെടുന്ന ഒരു ഹോർമോണാണ്. അതിന്റെ രാസ സ്വഭാവം ഉയർന്ന ഗ്ലൈക്കോസൈലേറ്റഡ് പ്രോട്ടീൻ ആണ്. എന്തുകൊണ്ട് വൃക്കകളിൽ? ഓരോ മിനിറ്റിലും ഏകദേശം ഒരു ലിറ്റർ രക്തം വൃക്കകളിലൂടെ ഒഴുകുന്നു, അതിനാൽ അവർക്ക് രക്തത്തിലെ ഓക്സിജന്റെ അളവിലുള്ള മാറ്റങ്ങൾ വേഗത്തിലും കാര്യക്ഷമമായും കണ്ടെത്താൻ കഴിയും. രക്തത്തിൽ ഓക്സിജന്റെ അളവ് കുറയുമ്പോൾ, വൃക്കകൾ വേഗത്തിൽ പ്രതികരിക്കുകയും വലിയ അളവിൽ ഇപിഒ ഉത്പാദിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. രണ്ടാമത്തേത് രക്തപ്രവാഹത്തിലൂടെ അസ്ഥിമജ്ജയിലേക്ക് പ്രചരിക്കുന്നു, അവിടെ ഇത് എറിത്രോയിഡ് പ്രോജെനിറ്റർ കോശങ്ങളെ ചുവന്ന രക്താണുക്കളാക്കി മാറ്റുന്നത് പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നു. ഓക്സിജനുമായി ബന്ധിപ്പിക്കാനുള്ള ശരീരത്തിന്റെ കഴിവ് മെച്ചപ്പെടുത്തുന്നതിന് അസ്ഥിമജ്ജയിൽ നിന്ന് രക്തചംക്രമണ സംവിധാനത്തിലേക്ക് മുതിർന്ന ചുവന്ന രക്താണുക്കൾ പുറത്തുവിടുന്നു. രക്തത്തിലെ ഓക്സിജന്റെ വർദ്ധനവ് വൃക്കകൾ മനസ്സിലാക്കുമ്പോൾ, അവ ഇപിഒ ഉത്പാദനം കുറയ്ക്കുന്നു, ഇത് അസ്ഥിമജ്ജയിലെ ചുവന്ന രക്താണുക്കളുടെ അളവ് കുറയ്ക്കുന്നു.

ഇത് ഒരു മികച്ച ക്രമീകരണ ലൂപ്പ് ഉണ്ടാക്കുന്നു. എന്നിരുന്നാലും, ഉയർന്ന ഉയരത്തിൽ താമസിക്കുന്ന ആളുകൾക്കും ചില അനീമിയ രോഗികൾക്കും തുടർച്ചയായി കുറഞ്ഞ രക്തത്തിലെ ഓക്സിജന്റെ അളവ് പലപ്പോഴും നേരിടേണ്ടിവരുന്നു, ഇത് മുകളിൽ പറഞ്ഞ രക്തചംക്രമണം പൂർത്തിയാക്കാൻ കഴിയില്ല, കൂടാതെ EPO തുടർച്ചയായി സ്രവിക്കാൻ വൃക്കയെ ഉത്തേജിപ്പിക്കുന്നു, അങ്ങനെ രക്തത്തിലെ EPO സാന്ദ്രത സാധാരണക്കാരേക്കാൾ കൂടുതലാണ്.

ഏകദേശം 80 വർഷമെടുത്തു അത് കണ്ടെത്തുവാൻ

പല പ്രധാന കണ്ടുപിടിത്തങ്ങളെയും പോലെ, EPO-യെ കുറിച്ചുള്ള ശാസ്ത്രജ്ഞരുടെ ഗ്രാഹ്യവും ചോദ്യങ്ങളും വെല്ലുവിളികളും കൊണ്ട് സുഗമമായിരുന്നില്ല. EPO എന്ന ആശയം മുതൽ നിർദ്ദിഷ്ട തന്മാത്രയുടെ അന്തിമ നിർണയം വരെ ഏകദേശം 80 വർഷമെടുത്തു.

1906-ൽ ഫ്രഞ്ച് ശാസ്ത്രജ്ഞരായ കാർനോട്ടും ഡിഫ്ലാൻഡ്രെയും സാധാരണ മുയലുകളെ വിളർച്ചയുള്ള മുയലുകളുടെ സെറം കുത്തിവയ്ക്കുകയും സാധാരണ മുയലുകളുടെ പ്ലാസ്മയിലെ ചുവന്ന രക്താണുക്കളുടെ എണ്ണം വർദ്ധിക്കുകയും ചെയ്തു. പ്ലാസ്മയിലെ ചില ഹ്യൂമറൽ ഘടകങ്ങൾ ചുവന്ന രക്താണുക്കളുടെ ഉൽപാദനത്തെ ഉത്തേജിപ്പിക്കുകയും നിയന്ത്രിക്കുകയും ചെയ്യുമെന്ന് അവർ വിശ്വസിച്ചു. ഇതാണ് ആദ്യത്തെ EPO കൺസെപ്റ്റ് പ്രോട്ടോടൈപ്പ്. നിർഭാഗ്യവശാൽ, തുടർന്നുള്ള ദശകങ്ങളിൽ ഫലങ്ങൾ ആവർത്തിക്കപ്പെട്ടില്ല, പ്രധാനമായും പുതിയ ചുവന്ന രക്താണുക്കളുടെ എണ്ണം കൃത്യമല്ലാത്തതിനാൽ.

1950-ൽ റെയ്‌സ്‌മാനും റൂഹൻസ്ട്രോത്ത്-ബൗറും നടത്തിയ പാരാബയോസിസ് പരീക്ഷണം ശരിക്കും ശക്തമായ തെളിവുകൾ നൽകി. ജീവനുള്ള രണ്ട് എലികളുടെ രക്തചംക്രമണ സംവിധാനങ്ങളെ അവർ ശസ്ത്രക്രിയയിലൂടെ ബന്ധിപ്പിച്ചു, ഒന്നിനെ ഹൈപ്പോക്സിക് പരിതസ്ഥിതിയിലും മറ്റൊന്ന് സാധാരണ വായു ശ്വസിക്കുകയും ചെയ്തു. തൽഫലമായി, രണ്ട് എലികളും വൻതോതിൽ ചുവന്ന രക്താണുക്കൾ ഉത്പാദിപ്പിച്ചു. ചുവന്ന രക്താണുക്കളുടെ ഉത്പാദനത്തെ ഉത്തേജിപ്പിക്കുന്ന ഒരു ഹോർമോൺ രക്തപ്രവാഹത്തിലുണ്ടെന്നതിൽ സംശയമില്ല, അതിൽ നിന്നാണ് ഇപിഒയ്ക്ക് അതിന്റെ പേര് ലഭിച്ചത്. മറുവശത്ത്, EPO ഹൈപ്പോക്സിയയോട് വളരെ സെൻസിറ്റീവ് ആണ്.

EPO ഏത് തന്മാത്രയാണ്? ബയോകെമിക്കൽ തലത്തിൽ പ്രശ്നം വ്യക്തമാക്കാൻ അമേരിക്കൻ ശാസ്ത്രജ്ഞനായ ഗോൾഡ്വാസറിന് 30 വർഷമെടുത്തു. ഒരു തൊഴിലാളിക്ക് ഒരു നല്ല ജോലി ചെയ്യണമെങ്കിൽ, അവൻ ആദ്യം തന്റെ ഉപകരണങ്ങൾ മൂർച്ച കൂട്ടണം. പുതിയ ചുവന്ന രക്താണുക്കളെ ഉത്തേജിപ്പിക്കുക എന്നതാണ് ഇപിഒയുടെ പ്രവർത്തനം, പക്ഷേപിന്നീടുള്ളവയുടെ എണ്ണം കൃത്യമല്ല. ചുവന്ന രക്താണുക്കളിലെ ഏറ്റവും പ്രധാനപ്പെട്ട പ്രവർത്തന തന്മാത്രയാണ് ഹീമോഗ്ലോബിൻ അടങ്ങിയ ഹീം, അതിന്റെ കേന്ദ്രത്തിൽ ഒരു ഫെറസ് അയോൺ അടങ്ങിയിരിക്കുന്നു. അതിനാൽ ഗോൾഡ്വാസറുടെ സംഘം നവജാത ചുവന്ന രക്താണുക്കളെ റേഡിയോ ആക്ടീവ് ഇരുമ്പ് ഐസോടോപ്പുകൾ ഉപയോഗിച്ച് ലേബൽ ചെയ്യുകയും ഇപിഒ പ്രവർത്തനം കണ്ടെത്തുന്നതിനുള്ള ഒരു സെൻസിറ്റീവ് രീതി വികസിപ്പിക്കുകയും ചെയ്തു. മൃഗങ്ങളുടെ ദ്രാവക സാമ്പിളുകളിൽ നിന്ന് EPO യുടെ (ഒരു മില്ലിലിറ്ററിന് നാനോഗ്രാം) വളരെ കുറഞ്ഞ സാന്ദ്രതയെ വേർതിരിച്ച് ശുദ്ധീകരിക്കാൻ ഇത് സാധ്യമാക്കുന്നു. എന്നാൽ ഇപിഒയെ ഒറ്റപ്പെടുത്തുന്നത് വളരെ ബുദ്ധിമുട്ടായിരുന്നു. അവർ വൃക്കയിൽ നിന്ന് വിളർച്ച ആടുകളുടെ പ്ലാസ്മയിലേക്കും കൊളുത്തപ്പുഴു അണുബാധ മൂലം ഇരുമ്പിന്റെ കുറവുള്ള രോഗികളുടെ മൂത്രത്തിലേക്കും മാറി, ഒടുവിൽ, 1977-ൽ, അപ്ലാസ്റ്റിക് അനീമിയ ബാധിച്ച ജാപ്പനീസ് രോഗികളിൽ നിന്ന് 2,550 ലിറ്റർ മൂത്രത്തിൽ നിന്ന് 8 മില്ലിഗ്രാം ഹ്യൂമൻ ഇപിഒ പ്രോട്ടീൻ ശുദ്ധീകരിച്ചു.

1985-ൽ, മനുഷ്യന്റെ ഇപിഒയുടെ പ്രോട്ടീൻ സീക്വൻസിംഗും ജീൻ ക്ലോണിംഗും പൂർത്തിയായി. EPO ജീൻ 193 അമിനോ അവശിഷ്ടങ്ങളുള്ള ഒരു പോളിപെപ്റ്റൈഡ് എൻകോഡ് ചെയ്യുന്നു, ഇത് സ്രവിക്കുന്ന സമയത്ത് സിഗ്നൽ പെപ്റ്റൈഡ് ക്ലിപ്പ് ചെയ്തതിന് ശേഷം 166 അമിനോ ആസിഡ് അവശിഷ്ടങ്ങൾ അടങ്ങിയ ഒരു മുതിർന്ന പ്രോട്ടീനായി മാറുന്നു, കൂടാതെ ഗ്ലൈക്കോസൈലേഷൻ പരിഷ്ക്കരണത്തിനായി 4 സൈറ്റുകൾ അടങ്ങിയിരിക്കുന്നു. 1998-ൽ, ഇപിഒയുടെ എൻഎംആർ സൊല്യൂഷൻ ഘടനയും ഇപിഒയുടെ ക്രിസ്റ്റൽ ഘടനയും അതിന്റെ റിസപ്റ്റർ കോംപ്ലക്സും വിശകലനം ചെയ്തു. ഈ ഘട്ടത്തിൽ, ആളുകൾക്ക് ഇപിഒയെക്കുറിച്ച് ഏറ്റവും അവബോധജന്യമായ ധാരണയുണ്ട്.

ഇതുവരെ, വിളർച്ചയ്ക്കുള്ള ചികിത്സയ്ക്ക് സാധാരണയായി ചുവന്ന രക്താണുക്കളുടെ കുറവ് നികത്താൻ രക്തപ്പകർച്ച ആവശ്യമായിരുന്നു. ആളുകൾ ഇ‌പി‌ഒയെക്കുറിച്ച് കൂടുതലറിയുമ്പോൾ, അവരുടെ സ്വന്തം അസ്ഥിമജ്ജയിൽ ചുവന്ന രക്താണുക്കളുടെ ഉത്പാദനം ഉത്തേജിപ്പിക്കുന്നതിന് ഇത് കുത്തിവയ്ക്കുന്നത് പ്രശ്നം എളുപ്പമാക്കി. എന്നാൽ ഗോൾഡ്‌വാസർ ചെയ്‌തതുപോലെ ശരീര സ്രവങ്ങളിൽ നിന്ന് നേരിട്ട് EPO ശുദ്ധീകരിക്കുന്നത് ബുദ്ധിമുട്ടുള്ളതും ആദായം കുറവുമാണ്. ഇ‌പി‌ഒ പ്രോട്ടീനിന്റെയും ജീൻ സീക്വൻസിന്റെയും നിർണ്ണയം വലിയ അളവിൽ പുനഃസംയോജിത ഹ്യൂമൻ ഇ‌പി‌ഒ നിർമ്മിക്കുന്നത് സാധ്യമാക്കി.

Applied Molecular Genetics (Amgen) എന്ന ബയോടെക്നോളജി കമ്പനിയാണ് ഇത് ചെയ്തത്. മോളിക്യുലാർ ബയോളജിയുടെ അന്നത്തെ ഉയർന്നുവരുന്ന സാങ്കേതിക വിദ്യകൾ ഉപയോഗിച്ച് ബയോഫാർമസ്യൂട്ടിക്കൽസ് നിർമ്മിക്കാമെന്ന പ്രതീക്ഷയിൽ വെറും ഏഴ് അംഗങ്ങളുമായി 1980-ൽ ആംജെൻ സ്ഥാപിതമായി. ഇന്റർഫെറോൺ, ഗ്രോത്ത് ഹോർമോൺ റിലീസിംഗ് ഫാക്ടർ, ഹെപ്പറ്റൈറ്റിസ് ബി വാക്സിൻ, എപ്പിഡെർമൽ ഗ്രോത്ത് ഫാക്ടർ എന്നിവ അവരുടെ ലക്ഷ്യങ്ങളുടെ പട്ടികയിൽ ചൂടുള്ള പേരുകളിൽ ഉൾപ്പെടുന്നു, എന്നാൽ ഈ ശ്രമങ്ങളൊന്നും വിജയിച്ചില്ല. 1985 വരെ, ചൈനയിലെ തായ്‌വാനിൽ നിന്നുള്ള ചൈനീസ് ശാസ്ത്രജ്ഞനായ ലിൻ ഫുകുൻ, ഹ്യൂമൻ ഇപിഒയുടെ ജീൻ ക്ലോൺ ചെയ്തു, തുടർന്ന് ഡിഎൻഎ റീകോമ്പിനേഷൻ സാങ്കേതികവിദ്യ ഉപയോഗിച്ച് സിന്തറ്റിക് ഇപിഒയുടെ ഉത്പാദനം തിരിച്ചറിഞ്ഞു.

റീകോമ്പിനന്റ് ഹ്യൂമൻ ഇപിഒയ്ക്ക് എൻഡോജെനസ് ഇപിഒ പ്രോട്ടീന്റെ അതേ ശ്രേണിയുണ്ട്, കൂടാതെ സമാനമായ ഗ്ലൈക്കോസൈലേഷൻ പരിഷ്‌ക്കരണവുമുണ്ട്. സ്വാഭാവികമായും, റീകോമ്പിനന്റ് ഹ്യൂമൻ ഇപിഒയ്ക്കും എൻഡോജെനസ് ഇപിഒയുടെ പ്രവർത്തനമുണ്ട്. 1989 ജൂണിൽ, ആംജെന്റെ ആദ്യ ഉൽപ്പന്നമായ, റീകോമ്പിനന്റ് ഹ്യൂമൻ എറിത്രോപോയിറ്റിൻ എപോജൻ, എച്ച്ഐവി അണുബാധയുടെ ചികിത്സയിൽ വിട്ടുമാറാത്ത വൃക്കസംബന്ധമായ പരാജയവും വിളർച്ചയും മൂലമുണ്ടാകുന്ന അനീമിയയുടെ ചികിത്സയ്ക്കായി യുഎസ് എഫ്ഡിഎ അംഗീകരിച്ചു. വെറും മൂന്ന് മാസത്തിനുള്ളിൽ Epogen വിൽപ്പന $16 ദശലക്ഷം കവിഞ്ഞു. അടുത്ത രണ്ട് ദശകങ്ങളിൽ, വീണ്ടും കൂട്ടിച്ചേർക്കപ്പെട്ട ഹ്യൂമൻ ഇപിഒയുടെ വിപണിയിൽ ആംജെൻ ആധിപത്യം സ്ഥാപിച്ചു. 2010ൽ മാത്രം 2.5 ബില്യൺ ഡോളറിന്റെ വരുമാനമാണ് എപോജൻ ആംജെന് കൊണ്ടുവന്നത്. 2018-ൽ, ആംജെന്റെ ഓഹരി വിപണി മൂല്യം 128.8 ബില്യൺ ഡോളറായിരുന്നു, ഇത് ലോകത്തിലെ എട്ടാമത്തെ വലിയ ഫാർമസ്യൂട്ടിക്കൽ കമ്പനിയായി മാറി.

സീക്വൻസിംഗിനായി ശുദ്ധീകരിച്ച ഹ്യൂമൻ ഇപിഒ പ്രോട്ടീനുകൾ നൽകാൻ ഗോൾഡ്വാസറുമായി ആംഗെൻ ആദ്യം പ്രവർത്തിച്ചിരുന്നു എന്നത് ശ്രദ്ധിക്കേണ്ടതാണ്, എന്നാൽ പ്രത്യയശാസ്ത്രപരമായ വ്യത്യാസങ്ങൾ കാരണം ഗോൾഡ്വാസറും ആംജെനും താമസിയാതെ പരാജയപ്പെട്ടു. അടിസ്ഥാന ഗവേഷണം നടത്തിയ ഗോൾഡ്‌വാസറും അദ്ദേഹത്തിന്റെ ചിക്കാഗോ സർവകലാശാലയും, താൻ കണ്ടെത്തിയ ഹോർമോണിന് പേറ്റന്റ് നൽകുമെന്ന് ഒരിക്കലും ചിന്തിച്ചിരുന്നില്ല, അതിനാൽ ഇപിഒയുടെ വൻ വാണിജ്യ വിജയത്തിന് ഒരു പൈസ പോലും ലഭിച്ചില്ല.

അത് -- അതെങ്ങനെ ഒരു ഉത്തേജകമാണ്

നാം ശ്വസിക്കുമ്പോൾ, ഓക്സിജൻ കോശങ്ങളുടെ മൈറ്റോകോണ്ട്രിയയിലേക്ക് പ്രവേശിക്കുകയും ശ്വസന ശൃംഖലയെ നയിക്കുകയും നമ്മുടെ ശരീരത്തിലെ പ്രധാന ഊർജ്ജ സ്രോതസ്സായ എടിപി വൻതോതിൽ ഉത്പാദിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. വിളർച്ചയുള്ള ആളുകൾക്ക് ആവശ്യത്തിന് ആരോഗ്യകരമായ ചുവന്ന രക്താണുക്കൾ ഇല്ല, ഏറ്റവും പെട്ടെന്നുള്ള ഫലം അവർ ആവശ്യത്തിന് ഓക്സിജൻ എടുക്കുന്നില്ല എന്നതാണ്, ഇത് അവർക്ക് ക്ഷീണം അനുഭവപ്പെടുന്നു, ദീർഘകാലാടിസ്ഥാനത്തിലുള്ള ശ്വസന പ്രശ്നങ്ങൾക്ക് സമാനമാണ്. റീകോമ്പിനന്റ് ഹ്യൂമൻ ഇപിഒ കുത്തിവയ്ക്കുമ്പോൾ, അനീമിയ രോഗികളുടെ ശരീരത്തിൽ കൂടുതൽ ചുവന്ന രക്താണുക്കൾ ഉത്പാദിപ്പിക്കപ്പെടുന്നു.കൂടുതൽ ഓക്സിജൻ വഹിക്കുകയും കൂടുതൽ ഊർജ്ജ തന്മാത്രയായ എടിപി ഉത്പാദിപ്പിക്കുകയും രോഗലക്ഷണങ്ങളെ ഫലപ്രദമായി ഒഴിവാക്കുകയും ചെയ്യുന്നു.

എന്നിരുന്നാലും, ചില കായിക തൊഴിലാളികൾ വീണ്ടും സംയോജിപ്പിച്ച ഹ്യൂമൻ ഇപിഒയെക്കുറിച്ച് ചിന്തിക്കാൻ തുടങ്ങിയിട്ടുണ്ട്. കൂടുതൽ ചുവന്ന രക്താണുക്കൾ ഉൽപ്പാദിപ്പിക്കുന്നതിന് കായികതാരങ്ങളുടെ ശരീരത്തെ ഉത്തേജിപ്പിക്കാൻ EPO തരത്തിലുള്ള കൃത്രിമ പുനഃസംയോജന ഹോർമോൺ ഉപയോഗിക്കുകയാണെങ്കിൽ, ഓക്സിജൻ ലഭിക്കുന്നതിനും ഊർജ്ജ തന്മാത്രകൾ ഉൽപ്പാദിപ്പിക്കുന്നതിനുമുള്ള അത്ലറ്റുകളുടെ കഴിവ് മെച്ചപ്പെടുത്താനും അത്ലറ്റുകളുടെ സഹിഷ്ണുത മെച്ചപ്പെടുത്താനും കഴിയും. സൈക്ലിംഗ്, ദീർഘദൂര ഓട്ടം, ക്രോസ്-കൺട്രി സ്കീയിംഗ് എന്നിവ പോലുള്ള ഇവന്റുകൾ. 1980-ൽ ജേണൽ ഓഫ് അപ്ലൈഡ് ഫിസിയോളജിയിലെ ഒരു പ്രബന്ധം രക്ത ഉത്തേജകങ്ങൾക്ക് (എറിത്രോപോയിറ്റിൻ, കൃത്രിമ ഓക്സിജൻ വാഹകർ, രക്തപ്പകർച്ചകൾ) സഹിഷ്ണുത 34 ശതമാനം വർദ്ധിപ്പിക്കാൻ കഴിയുമെന്ന് കാണിച്ചു. കായികതാരങ്ങൾ ഇപിഒ ഉപയോഗിക്കുകയാണെങ്കിൽ, ട്രെഡ്‌മില്ലിൽ 8 കിലോമീറ്റർ ഓടാൻ 44 സെക്കൻഡ് സമയത്തിനുള്ളിൽ അവർക്ക് കഴിയും. വാസ്തവത്തിൽ, സൈക്ലിംഗും മാരത്തണും ഇപിഒ ഉത്തേജകങ്ങളുടെ ഏറ്റവും മോശമായ കുറ്റമാണ്. 1998 ടൂർ ഡി ഫ്രാൻസിൽ, ഫെസ്റ്റിന ടീമിന്റെ ഒരു സ്പാനിഷ് ടീം ഡോക്ടർ ഫ്രഞ്ച് അതിർത്തിയിൽ 400 കുപ്പി കൃത്രിമ റീകോമ്പിനന്റ് ഇപിഒയുമായി അറസ്റ്റിലായി! ഫലം, തീർച്ചയായും, മുഴുവൻ ടീമിനെയും ടൂറിൽ നിന്ന് പുറത്താക്കുകയും വിലക്കുകയും ചെയ്തു.

1992 ലെ ബാഴ്‌സലോണ ഗെയിംസിൽ ഇന്റർനാഷണൽ ഒളിമ്പിക് കമ്മിറ്റി EPO നിരോധിത പട്ടികയിൽ ചേർത്തു, എന്നാൽ മനുഷ്യ EPO പരിശോധന പുനഃസംഘടിപ്പിക്കുന്നത് വളരെ ബുദ്ധിമുട്ടായിരുന്നു, 2000 ഗെയിംസിന് മുമ്പ് അത്‌ലറ്റുകൾ അത് ഉപയോഗിക്കുന്നുണ്ടോ എന്ന് ഫലപ്രദമായി കണ്ടെത്താൻ ഒരു മാർഗവുമില്ല. നിരവധി കാരണങ്ങളുണ്ട്: 1) ശരീര സ്രവങ്ങളിലെ EPO ഉള്ളടക്കം വളരെ കുറവാണ്, സാധാരണക്കാരിൽ ഒരു മില്ലി രക്തത്തിന്റെ EPO ഏകദേശം 130-230 നാനോഗ്രാം ആണ്; 2) കൃത്രിമ റീകോമ്പിനന്റ് ഇപിഒയുടെ അമിനോ ആസിഡിന്റെ ഘടന മനുഷ്യ എൻഡോജെനസ് ഇപിഒ പ്രോട്ടീനിന് സമാനമാണ്, ഗ്ലൈക്കോസൈലേഷന്റെ രൂപം മാത്രം വളരെ ചെറുതായി വ്യത്യാസപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു; 3) രക്തത്തിലെ EPO യുടെ അർദ്ധായുസ്സ് 5-6 മണിക്കൂർ മാത്രമാണ്, അവസാന കുത്തിവയ്പ്പിന് ശേഷം 4-7 ദിവസങ്ങൾക്ക് ശേഷം ഇത് സാധാരണയായി കണ്ടെത്താനാകുന്നില്ല; 4) വ്യക്തിഗത EPO ലെവൽ വളരെ വ്യത്യസ്തമാണ്, അതിനാൽ ഒരു സമ്പൂർണ്ണ ക്വാണ്ടിറ്റേറ്റീവ് സ്റ്റാൻഡേർഡ് സ്ഥാപിക്കുന്നത് ബുദ്ധിമുട്ടാണ്.

2000 മുതൽ, റീകോമ്പിനന്റ് EPO നേരിട്ട് കണ്ടെത്തുന്നതിനുള്ള ഏക ശാസ്ത്രീയ പരിശോധനാ രീതിയായി WADA മൂത്രപരിശോധന ഉപയോഗിക്കുന്നു. കൃത്രിമ റീകോമ്പിനന്റ് ഇപിഒയുടെ ഗ്ലൈക്കോയ്ലേറ്റഡ് രൂപവും ഹ്യൂമൻ ഇപിഒയുടേതും തമ്മിലുള്ള ചെറിയ വ്യത്യാസങ്ങൾ കാരണം, രണ്ട് തന്മാത്രകളുടെയും ചാർജ്ജ് ചെയ്ത ഗുണങ്ങൾ വളരെ ചെറുതാണ്, ഐസോഇലക്ട്രിക് ഫോക്കസിംഗ് എന്ന ഇലക്ട്രോഫോറെസിസ് രീതി ഉപയോഗിച്ച് അവയെ വേർതിരിച്ചറിയാൻ കഴിയും. കൃത്രിമ റീകോമ്പിനന്റ് EPO നേരിട്ട് കണ്ടെത്തൽ. എന്നിരുന്നാലും, ഹ്യൂമൻ ഡിറൈവ്ഡ് സെല്ലുകൾ പ്രകടിപ്പിക്കുന്ന ചില റീകോമ്പിനന്റ് ഇപിഒ ഗ്ലൈക്കോസൈലേഷനിൽ വ്യത്യാസമൊന്നും കാണിച്ചില്ല, അതിനാൽ എക്സോജനസ് ഇപിഒയും എൻഡോജെനസ് ഇപിഒയും വ്യത്യസ്ത കാർബൺ ഐസോടോപ്പ് ഉള്ളടക്കത്താൽ വേർതിരിച്ചറിയണമെന്ന് ചില വിദഗ്ധർ നിർദ്ദേശിച്ചു.

വാസ്തവത്തിൽ, EPO-യ്‌ക്കുള്ള വ്യത്യസ്ത പരിശോധനാ രീതികളിൽ ഇപ്പോഴും പരിമിതികളുണ്ട്. ഉദാഹരണത്തിന്, അമേരിക്കൻ സൈക്ലിംഗ് ഇതിഹാസമായ ലാൻസ് ആംസ്ട്രോംഗ് തന്റെ ഏഴ് ടൂർ ഡി ഫ്രാൻസ് വിജയങ്ങളിൽ EPO ഉം മറ്റ് ഉത്തേജക മരുന്നുകളും കഴിച്ചതായി സമ്മതിച്ചു, എന്നാൽ ആ സമയത്ത് ഒരു ഉത്തേജക പരിശോധനയിലും അയാൾക്ക് EPO പോസിറ്റീവായിരുന്നില്ല. "ഒരടി ഉയരത്തിൽ" എന്നോ "ഒരടി ഉയരത്തിൽ" എന്നോ ഇനിയും കാത്തിരുന്നു കാണണം.

അത് എങ്ങനെയാണ് ഒരു നൊബേൽ സമ്മാനം ഉണ്ടാക്കുന്നത്

ഇപിഒയും 2019 ലെ ഫിസിയോളജി അല്ലെങ്കിൽ മെഡിസിൻ നോബൽ സമ്മാനവും തമ്മിലുള്ള ബന്ധത്തെക്കുറിച്ചുള്ള അവസാന വാക്ക്.

ഹൈപ്പോക്സിയയോടുള്ള മനുഷ്യ ശരീരത്തിന്റെ ധാരണയുടെയും പ്രതികരണത്തിന്റെയും ഏറ്റവും സാധാരണമായ സംഭവമാണ് EPO. അതിനാൽ, രണ്ട് നോബൽ സമ്മാന ജേതാക്കളായ സെമെൻസയും റാറ്റ്ക്ലിഫും, സെൽ പെർസെപ്ഷന്റെ മെക്കാനിസവും ഹൈപ്പോക്സിയയുമായി പൊരുത്തപ്പെടുന്നതും പഠിക്കുന്നതിനുള്ള ആരംഭ പോയിന്റായി EPO തിരഞ്ഞെടുത്തു. ഓക്സിജൻ മാറ്റങ്ങളോട് പ്രതികരിക്കാൻ കഴിയുന്ന ഇപിഒ ജീനിന്റെ മൂലകങ്ങൾ കണ്ടെത്തുകയായിരുന്നു ആദ്യപടി. ഹൈപ്പോക്സിയ റെസ്‌പോൺസ് എലമെന്റ് എന്ന് പേരിട്ടിരിക്കുന്ന ജീൻ എൻകോഡിംഗ് ഇപിഒയുടെ 3 'താഴത്തെ അറ്റത്ത് 256-ബേസ് നോൺ-കോഡിംഗ് സീക്വൻസ് സെമെൻസ തിരിച്ചറിഞ്ഞു. ഈ മൂലക ശ്രേണി പരിവർത്തനം ചെയ്യുകയോ ഇല്ലാതാക്കുകയോ ചെയ്താൽ, ഹൈപ്പോക്സിയയോട് പ്രതികരിക്കാനുള്ള EPO പ്രോട്ടീന്റെ കഴിവ് വളരെ കുറയുന്നു. ഈ മൂലക ശ്രേണി ഹൈപ്പോക്സിയയുമായി ബന്ധമില്ലാത്ത മറ്റ് ജീനുകളുടെ താഴത്തെ 3 'അവസാനത്തിലേക്ക് സംയോജിപ്പിച്ചാൽ, ഈ പരിഷ്കരിച്ച ജീനുകളും EPO പോലെയുള്ള സജീവമാക്കൽ കാണിക്കുന്നു.ഹൈപ്പോക്സിയ അവസ്ഥയിൽ.

റാറ്റ്ക്ലിഫും സംഘവും ഈ ഹൈപ്പോക്സിക് പ്രതികരണ ഘടകം EPO യുടെ ഉൽപാദനത്തിന് ഉത്തരവാദികളായ വൃക്കകളിലോ കരൾ കോശങ്ങളിലോ മാത്രമല്ല, ഹൈപ്പോക്സിക് സാഹചര്യങ്ങളിൽ പ്രവർത്തിക്കാൻ കഴിയുന്ന മറ്റ് പല കോശങ്ങളിലും ഉണ്ടെന്ന് കണ്ടെത്തി. മറ്റൊരു വിധത്തിൽ പറഞ്ഞാൽ, ഹൈപ്പോക്സിയയോടുള്ള ഈ പ്രതികരണം ഇപിഒയ്ക്ക് പ്രത്യേകമായിരിക്കില്ല, മറിച്ച് സെല്ലുകളിൽ കൂടുതൽ വ്യാപകമായ പ്രതിഭാസമാണ്. EPO ഉൽപ്പാദനത്തിന് ഉത്തരവാദികളല്ലാത്ത ഈ മറ്റ് സെല്ലുകളിൽ, ഓക്സിജൻ സാന്ദ്രതയിലെ മാറ്റങ്ങൾ മനസ്സിലാക്കുകയും EPO പോലുള്ള ജീനുകൾ ഓണാക്കുന്നതിന് ഹൈപ്പോക്സിക് പ്രതികരണ ഘടകങ്ങളുമായി ബന്ധിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്ന തന്മാത്രകൾ (ജീൻ എക്സ്പ്രഷൻ ഓണാക്കുന്നതിന് ഉത്തരവാദികളായ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങൾ പോലുള്ളവ) അടങ്ങിയിരിക്കണം.