د فزیولوژي یا طب په برخه کې د 2019 نوبل جایزې درې ګټونکي ، ویلیم جی کیلین ، جونیر ، ګریګ ایل سیمینزا او سر پیټر جې راټکلیف لا دمخه د دوی د کار لپاره د 2016 لسکر جایزه ګټلې وه چې څنګه حجرې حس کوي او موافقت کوي. هایپوکسیا ته، نو دا په ځانګړې توګه د حیرانتیا خبره نه وه. دوی کلیدي مالیکول هایپوکسیا - انډولیبل فکتور 1 (HIF-1) کشف او پیژندلي. نن ورځ موږ غواړو د مطالعې اصل ته لاړ شو، کوم چې erythropoietin، یا EPO، یو معجزه مالیکول دی.

دا د وینې د سرو حجرو په تولید کې ترټولو مهم فاکتور دی

د وینې سره حجرې په وینه کې د وینې حجرو ترټولو بډایه ډولونه دي، او د فقرو د وینې له لارې د اکسیجن او کاربن ډای اکسایډ د لیږد اصلي وسیله ده. اریتروسایټس د هډوکي په مغز کې رامینځته کیږي: د هیماټوپوایټیک سټیم حجرې لومړی د وینې د مختلفو حجرو پروجنیټرونو ته وده ورکوي او توپیر کوي، او د اریترایډ پروجنیټر کولی شي نور توپیر وکړي او په اریتروسایټونو کې بالغ شي. په نورمال حالت کې، د انسان د اریتروسیت تولید کچه خورا ټیټه ده، مګر د فشار لاندې لکه خونریزي، هیمولیسس او هایپوکسیا، د اریتروسیت تولید کچه تر اتو زرو پورې لوړه کیدی شي. په دې پروسه کې، erythropoietin EPO یو له خورا مهم فکتورونو څخه دی.

EPO یو هورمون دی چې په عمده توګه په پښتورګو کې ترکیب شوی. د دې کیمیاوي ماهیت یو لوړ ګلایکوسیلیټ پروټین دی. ولې په پښتورګو کې؟ په هره دقیقه کې شاوخوا یو لیتر وینه د پښتورګو له لارې تیریږي، نو دوی کولی شي په چټکه او اغیزمنه توګه په وینه کې د اکسیجن په کچه کې بدلون ومومي. کله چې په وینه کې د اکسیجن کچه ټیټه وي، پښتورګي په چټکۍ سره غبرګون کوي ​​او په لویه کچه EPO تولیدوي. وروستنۍ د وینې جریان له لارې د هډوکي میرو ته حرکت کوي، چیرته چې دا د وینې سره سرو حجرو ته د erythroid progenitor حجرو بدلون هڅوي. د وینې سره د وینې حجرې د هډوکي میرو څخه د دوران سیسټم ته خوشې کیږي ترڅو د اکسیجن سره د بدن د تړلو وړتیا ښه کړي. کله چې پښتورګي په وینه کې د اکسیجن زیاتوالي احساس کوي، دوی د EPO تولید کموي، چې په پایله کې د هډوکي میرو کې د وینې د سرو حجرو اندازه کموي.

دا د بشپړ تنظیم کولو لوپ رامینځته کوي. په هرصورت، هغه خلک چې په لوړه ارتفاع کې ژوند کوي او د انیمیا ځینې ناروغان اکثرا د وینې د اکسیجن کچه په دوامداره توګه د ټیټ حالت سره مخ کیږي، کوم چې نشي کولی پورتني جریان بشپړ کړي او پښتورګي هڅوي چې په دوامداره توګه EPO تولید کړي، نو د وینې EPO غلظت د عادي خلکو په پرتله لوړ وي.

د هغې په موندلو کې نږدې 80 کاله وخت ونیو

د ډیری لویو موندنو په څیر، د EPO په اړه د ساینس پوهانو پوهه د لارې په اوږدو کې د پوښتنو او ننګونو سره، اسانه سفر نه دی. دا د EPO له مفکورې څخه د ځانګړي مالیکول وروستي ټاکلو ته نږدې 80 کاله وخت نیسي.

په 1906 کې، فرانسوي ساینس پوهانو کارنوټ او ډیفلینډر نورمال خرگوشونه د وینې کم شوي خرگوش سیروم سره انجیکشن کړل او وموندله چې د نورمال خرگوش په پلازما کې د وینې د سرو حجرو شمیر ډیر شوی. دوی باور درلود چې په پلازما کې ځینې مزاحمي عوامل کولی شي د وینې سره د حجرو تولید هڅوي او تنظیم کړي. دا د لومړي EPO مفهوم پروټوټایپ و. له بده مرغه، پایلې په راتلونکو لسیزو کې نه دي نقل شوي، په عمده توګه د دې لپاره چې د نوي سره د وینې حجرو شمیره سمه نه وه.

Reissmann او Ruhenstroth-Bauer د پارابیوسیس تجربه په 1950 کې واقعیا قوي شواهد وړاندې کړل. دوی په جراحي ډول د دوه ژوندیو موږکانو دوراني سیسټمونه سره وصل کړل، یو یې په هایپوکسیک چاپیریال کې ځای پرځای کړ او بل یې نورمال هوا تنفس کړ. د پایلې په توګه، دواړه موږکان په پراخه کچه د وینې سره حجرې تولیدوي. په دې کې شک نشته چې د وینې په جریان کې یو هورمون شتون لري چې د وینې د سرو حجرو تولید هڅوي، چې له هغې څخه EPO نومیږي. له بلې خوا، EPO د هایپوکسیا لپاره خورا حساس دی.

EPO کوم مالیکول دی؟ دا امریکایی ساینس پوه ګولډ واسر 30 کاله وخت نیولی ترڅو په پای کې د بیولوژیکي کچې ستونزه روښانه کړي. که یو کارګر غواړي چې ښه کار وکړي، باید لومړی خپل وسایل ګړندي کړي. د EPO دنده د نوي سره د وینې حجرو هڅول دي، مګرد وروستنۍ شمیره سمه نه ده. د وینې په سرو حجرو کې تر ټولو مهم فعال مالیکول هیموګلوبین دی چې هیم لري، چې په مرکز کې فیرس آئن لري. نو د Goldwasser ټیم د نوي زیږیدلي سره د وینې حجرې د راډیو اکټیو اوسپنې آاسوټوپ سره لیبل کړل او د EPO فعالیت کشف کولو لپاره یې حساس میتود رامینځته کړ. دا د دې امکان برابروي چې د څارویو د مایع نمونو څخه د EPO خورا ټیټ غلظت (نانوگرامونه فی ملی لیتر) جلا او پاک کړي. مګر د EPO جلا کول خورا ستونزمن وو. دوی د پښتورګو څخه د پسونو خوني پلازما ته بدل کړل، د هغو ناروغانو ادرار ته چې د اوسپنې د شدید کمښت سره د هوک ورم ​​انفیکشن له امله و، او بالاخره، په 1977 کې، د 8 ملی ګرامه انسان EPO پروټین د 2,550 لیټرو ادرار څخه د اپلیسټیک انیمیا ناروغانو څخه پاک کړل.

په 1985 کې، د انسان EPO پروټین ترتیب او جین کلونینګ بشپړ شو. د EPO جین د 193 امینو پاتې شونو سره پولی پیپټایډ کوډ کوي، کوم چې د سیګنال پیپټایډ د سراو په جریان کې د 166 امینو اسید پاتې شونو څخه جوړ شوی یو بالغ پروټین جوړیږي، او د ګلایکوسیلیشن ترمیم لپاره 4 سایټونه لري. په 1998 کې، د EPO NMR حل جوړښت او د EPO کرسټال جوړښت او د هغې ریسیپټر کمپلیکس تحلیل شوي. په دې وخت کې، خلک د EPO په اړه خورا دقیق پوهه لري.

تر اوسه پورې، د انیمیا درملنه معمولا د وینې لیږد ته اړتیا لري ترڅو د وینې د سرو حجرو کمښت پوره کړي. لکه څنګه چې خلک د EPO په اړه ډیر څه زده کوي، د دوی په خپل هډوکي میرو کې د وینې د سرو حجرو تولید هڅولو لپاره دا انجیک کول ستونزه اسانه کړې. مګر د EPO مستقیم د بدن له مایعاتو څخه پاکول، لکه څنګه چې ګولډ واسر وکړل، ستونزمن کار دی او حاصلات ټیټ دي. د EPO پروټین او جین ترتیب ټاکل دا ممکنه کړې چې په لوی مقدار کې د بیا جوړونکي انسان EPO تولید کړي.

دا د بایو ټیکنالوژۍ شرکت لخوا د Applied Molecular Genetics (Amgen) لخوا ترسره شوی. امګین په 1980 کې یوازې د اوو غړو سره تاسیس شو، په دې هیله چې د مالیکولر بیولوژي د هغه وخت رامینځته شوي تخنیکونو سره بایوفرماسټیکل جوړ کړي. انټرفیرون، د ودې هورمون خوشې کولو فاکتور، د هیپاتیت بی واکسین، د ایپیډرمل ودې عامل د دوی د اهدافو په لیست کې د ګرمو نومونو څخه وو، مګر د دې هڅو څخه هیڅ یو بریالی نه شو. تر 1985 پورې، د چین د تایوان یو چینایي ساینس پوه لین فوکون د انسان EPO جین کلون کړ، او بیا یې د DNA بیا یوځای کولو ټیکنالوژۍ په کارولو سره د مصنوعي EPO تولید احساس کړ.

Recombinant انساني EPO د Endogenous EPO پروټین په څیر ورته ترتیب لري، او د ورته ګلایکوسیلیشن تعدیل هم لري. په طبیعي توګه، د بیا جوړونکي انسان EPO هم د Endogenous EPO فعالیت لري. د 1989 په جون کې، د امګین لومړی محصول، د بیا یوځای کیدونکی انسان ارییتروپایټین ایپوګین، د متحده ایاالتو FDA لخوا د انیمیا د درملنې لپاره تصویب شو چې د اوږدمهاله رینال ناکامۍ او د HIV انفیکشن په درملنه کې د انیمیا له امله رامینځته کیږي. د ایپوګین پلور یوازې په دریو میاشتو کې د 16 ملیون ډالرو څخه لوړ شو. په راتلونکو دوو لسیزو کې، امګین د بیا تنظیم شوي انساني EPO لپاره په بازار کې تسلط درلود. ایپوګین یوازې په 2010 کې امګن 2.5 ملیارد ډالر عاید ترلاسه کړ. په 2018 کې، د امګن د سټاک بازار ارزښت 128.8 ملیارد ډالر و، چې دا په نړۍ کې د درملو اتم لوی شرکت جوړوي.

د یادولو وړ ده چې امګین په پیل کې د گولډ واسر سره کار کاوه ترڅو د ترتیب لپاره پاک انساني EPO پروټینونه چمتو کړي ، مګر گولډ واسر او امګین ډیر ژر د ایډیالوژیکي توپیرونو له امله له مینځه لاړ. Goldwasser او د هغه د شیکاګو پوهنتون، چې بنسټیزې څیړنې یې کړي، هیڅکله یې فکر نه دی کړی چې هغه هورمون پیټینټ کړي چې هغه یې کشف کړی، او له همدې امله د EPO لوی سوداګریز بریالیتوب لپاره یوه پیسې هم ندي ترلاسه کړي.

دا - دا څنګه محرک دی

کله چې موږ تنفس کوو، اکسیجن د تنفسي سلسلې چلولو لپاره د حجرو مایتوکونډریا ته ننوځي او په لویه کچه ATP تولیدوي، زموږ په بدن کې د انرژي اصلي سرچینه. د انیمیا خلک کافي صحي سره د وینې حجرې نلري، او ترټولو سمدستي اغیزه یې دا ده چې دوی په کافي اندازه اکسیجن نه اخلي، کوم چې دوی د ستړیا احساس کوي، د اوږدې مودې په اوږدو کې د تنفسي ستونزو په څیر. کله چې د بیا جوړونکي انسان EPO سره انجیکشن کیږي ، د انیمیا ناروغانو بدن د وینې سره سره حجرې تولیدوي ،ډیر اکسیجن لیږدوي، او د انرژي مالیکول ATP ډیر تولیدوي، په مؤثره توګه د نښې نښانې کموي.

په هرصورت ، ځینې سپورت کارمندانو هم د بیا جوړونکي انساني EPO په اړه فکر کولو پیل کړی. که چیرې د EPO ډول مصنوعي بیا جوړونکي هورمون د ورزشکارانو بدن هڅولو لپاره وکارول شي ترڅو د وینې سره سره حجرې تولید کړي ، نو دا ممکنه ده چې د ورزشکارانو وړتیا ته وده ورکړي چې اکسیجن ترلاسه کړي او د انرژي مالیکولونه تولید کړي ، کوم چې کولی شي په برداشت کې د ورزشکارانو فعالیت هم ښه کړي. پیښې لکه سایکل چلول، د اوږد واټن چلول او د کراس هیواد سکیینګ. د اپلایډ فیزیولوژي په ژورنال کې د 1980 یوه مقاله وښودله چې د وینې محرکات (erythropoietin، مصنوعي اکسیجن لیږدونکي او د وینې لیږد) کولی شي د 34 سلنې برداشت زیات کړي. که ورزشکاران EPO وکاروي، دوی کولی شي د تیر په پرتله په 44 ثانیو کې په ټریډمیل کې 8 کیلومتره لږ وخت وګرځي. په حقیقت کې، سایکل چلول او ماراتون د EPO محرکاتو لپاره ترټولو بد مجرمین دي. د 1998 ټور ډی فرانس په جریان کې، د فیستینا ټیم لپاره د هسپانوي ټیم ډاکټر د فرانسې په پوله کې د 400 مصنوعي recombinant EPO سره ونیول شو! پایله، البته، دا وه چې ټوله لوبډله د سفر څخه لیرې شوه او بندیز ولګول شو.

د المپیک نړیوالې کمیټې د 1992 بارسلونا لوبو کې EPO په خپل منع شوي لیست کې شامل کړ، مګر د انسان د EPO ازموینې بیا تنظیم کول دومره ستونزمن وو چې د 2000 لوبو دمخه په اغیزمنه توګه معلومه نه شوه چې ورزشکاران یې کاروي که نه. ډیری لاملونه شتون لري: 1) د بدن په مایعاتو کې د EPO مینځپانګه خورا ټیټه ده، او په نورمال خلکو کې د وینې په هر ملی لیتر EPO شاوخوا 130-230 نانوګرام دی؛ 2) د مصنوعي بیا جوړونکي EPO امینو اسید ترکیب په بشپړ ډول د انسان انډوجینس EPO پروټین سره ورته دی، یوازې د ګلایکوسیلیشن بڼه خورا لږ توپیر لري؛ 3) په وینه کې د EPO نیم ژوند یوازې 5-6 ساعته دی، او دا عموما د وروستي انجیکشن څخه 4-7 ورځې وروسته نه پیژندل کیږي؛ 4) د انفرادي EPO کچه خورا متفاوت ده، نو دا ستونزمنه ده چې یو مطلق کمیتي معیار جوړ کړئ.

د 2000 راهیسې، WADA د بیا جوړونکي EPO مستقیم کشف لپاره د ادرار ازموینه د یوازینۍ ساینسي تصدیق میتود په توګه کارولې. د مصنوعي ریکومبیننټ EPO او د انسان EPO د ګلایکویل شوي شکل تر مینځ د لږ توپیر له امله، د دوو مالیکولونو چارج شوي ملکیتونه خورا کوچني دي او د الیکټروفوریسس میتود لخوا توپیر کیدی شي چې د isoelectric focusing په نوم یادیږي، کوم چې اصلي ستراتیژي ده. د مصنوعي recombinant EPO مستقیم کشف. په هرصورت، ځینې بیا جوړونکي EPO چې د انسان څخه اخیستل شوي حجرو لخوا څرګند شوي په ګلایکوسیلیشن کې هیڅ توپیر نه ښیې، نو ځینې کارپوهانو وړاندیز وکړ چې خارجي EPO او endogenous EPO باید د مختلف کاربن آاسوټوپ مینځپانګې لخوا توپیر شي.

په حقیقت کې، د EPO لپاره د مختلف ازموینې میتودونو کې لاهم محدودیتونه شتون لري. د مثال په توګه، لانس آرمسټرانګ، د امریکا د بایسکل چلولو افسانه، اعتراف وکړ چې د هغه د اوو ټور ډی فرانس بریالیتوبونو په ترڅ کې د EPO او نورو محرکاتو اخیستل، مګر هغه په ​​​​هغه وخت کې په هیڅ ډول ډوپینګ ازموینه کې د EPO لپاره مثبت ندی تایید شوی. موږ لاهم انتظار باسو او وګورو چې ایا دا "یو فوټ لوړ" یا "یو فوټ لوړ" دی.

دا څنګه د نوبل جایزه جوړوي

د فیزیولوژي یا طب په برخه کې د EPO او د 2019 نوبل جایزې تر مینځ د اړیکې په اړه وروستۍ کلمه.

EPO د هایپوکسیا په وړاندې د انسان د بدن د لید او غبرګون ترټولو معمول قضیه ده. له همدې امله، سیمینزا او راټکلیف، دوه د نوبل جایزې ګټونکي، EPO د پیل ټکي په توګه غوره کړ ترڅو د حجرو د لید میکانیزم مطالعه کړي او د هایپوکسیا سره موافقت وکړي. لومړی ګام د EPO جین عناصرو موندل و چې کولی شي د اکسیجن بدلونونو ته ځواب ووايي. سیمینزا د جین کوډ کولو EPO په 3 کې د 256 اساس غیر کوډ کولو کلیدي ترتیب په ګوته کړ چې د هایپوکسیا غبرګون عنصر نومول شوی. که چیرې دا عنصر ترتیب بدل شي یا حذف شي، د هایپوکسیا په وړاندې د ځواب ورکولو لپاره د EPO پروټین وړتیا خورا کمه شوې. که چیرې د دې عنصر ترتیب د نورو جینونو لاندې 3 پای کې یوځای شي چې د هایپوکسیا سره تړاو نلري، دا تعدیل شوي جینونه د EPO په څیر فعالیت هم ښیي.د هایپوکسیا شرایطو لاندې.

راټکلیف او د هغه ټیم بیا وموندله چې دا د هایپوکسیک غبرګون عنصر نه یوازې د پښتورګو یا جگر حجرو کې شتون لري چې د EPO تولید لپاره مسؤل دي ، بلکه په ډیری نورو حجرو کې هم شتون لري چې کولی شي د هایپوکسیک شرایطو لاندې کار وکړي. په بل عبارت، د هایپوکسیا لپاره دا ځواب ممکن د EPO لپاره ځانګړی نه وي، مګر په حجرو کې خورا پراخه پدیده ده. دا نورې حجرې، چې د EPO تولید لپاره مسؤل ندي، باید مالیکولونه ولري (لکه د لیږد فکتورونه چې د جین بیان بدلولو لپاره مسؤل دي) چې د اکسیجن غلظت کې بدلون احساسوي او د هایپوکسیک غبرګون عناصرو سره تړل کیږي ترڅو جینونه لکه EPO فعال کړي.