Saddexda ku guulaysta 2019 Nobel Prize in Physiology or Medicine, William G. Kaelin, Jr., Gregg L. Semenza iyo Sir Peter J. Ratcliffe waxay mar hore ku guulaysteen 2016 Lasker Prize ee Daawada Aasaasiga ah shaqadooda ku saabsan sida unugyadu u dareemaan oo ay ula qabsadaan hypoxia, markaa si gaar ah ula yaab may ahayn. Waxay ogaadeen oo ay aqoonsadeen molecule-ka muhiimka ah ee hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1). Maanta waxaan rabnaa inaan dib ugu laabano asalka daraasadda, taas oo ah erythropoietin, ama EPO, molecule mucjiso ah.

Waa qodobka ugu muhiimsan ee wax soo saarka unugyada dhiigga cas

Unugyada dhiigga cas waa nooca ugu badan ee unugyada dhiigga ee dhiigga, waana dhexdhexaadka ugu muhiimsan ee lagu qaado ogsijiinta iyo kaarboon-dioxide iyada oo loo marayo dhiigga laf dhabarta. Erythrocytes waxa ay ka abuurmaan dhuuxa lafta: Unugyada tarma ee hematopoietic ayaa marka hore sii fidiya oo u kala saara farcanayaasha unugyada dhiigga ee kala duwan, kuwa soo baxa erythroid-ka ayaa sii kala saari kara oo u qaangaaraya erythrocytes. Xaaladaha caadiga ah, heerka wax soo saarka erythrocyte ee bini'aadamku aad ayuu u hooseeyaa, laakiin marka lagu jiro cadaadiska sida dhiig-baxa, hemolysis, iyo hypoxia, heerka wax soo saarka erythrocyte waa la kordhin karaa ilaa siddeed jeer. Nidaamkan, erythropoietin EPO waa mid ka mid ah arrimaha ugu muhiimsan.

EPO waa hoormoon inta badan laga sameeyay kelyaha. Dabeecaddeeda kiimikaad waa borotiin aad glycosylated. Waa maxay sababta kelyaha? Qiyaastii hal litir oo dhiig ah ayaa ku qulqula kelyaha daqiiqad kasta, si ay si dhakhso ah oo hufan u ogaan karaan isbeddellada heerarka ogsijiinta ee dhiigga. Marka heerarka ogsajiinta ee dhiiggu hoos u dhacaan, kelyuhu waxay u jawaabaan si degdeg ah waxayna soo saaraan xaddi badan oo EPO ah. Midda dambe waxay ku wareegtaa wareegga dhiigga ilaa dhuuxa lafta, halkaas oo ay kor u qaaddo beddelka unugyada progenitor erythroid ee unugyada dhiigga cas. Unugyada dhiigga cas ee qaan-gaarka ah ayaa laga sii daayaa dhuuxa lafta waxayna galaan habka wareegga dhiigga si loo hagaajiyo awoodda jidhku u leeyahay inuu ku xidho ogsajiinta. Marka kelyuhu dareemaan kororka Ogsajiinta ee dhiigga, waxay yareeyaan wax soo saarka EPO, taas oo iyaduna hoos u dhigta tirada unugyada dhiigga cas ee dhuuxa lafta.

Tani waxay samaynaysaa wareeg toosan oo qumman. Si kastaba ha ahaatee, dadka ku nool joog sare iyo qaar ka mid ah bukaannada dhiig-yaraantu waxay inta badan la kulmaan xaaladda heerka oksijiinta dhiigga ee hooseeya, taas oo aan dhamaystiri karin wareegga kor ku xusan waxayna kicisaa kelyaha si ay si joogto ah u qariso EPO, si xoogga EPO ee dhiigga uu uga sarreeyo dadka caadiga ah.

Waxay qaadatay ku dhawaad ​​80 sano si loo daah furo

Sida daah-furyo badan oo waaweyn, fahamka saynisyahannada ee EPO ma ahayn mid si fiican u shiraacda, iyada oo su'aalo iyo caqabado ay ku jiraan jidka. Waxay qaadatay ku dhawaad ​​80 sano laga bilaabo fikradda EPO ilaa go'aaminta ugu dambeeya ee molecule gaarka ah.

Sanadkii 1906, saynisyahano Faransiis ah Carnot iyo Deflandre waxay dureen bakaylaha caadiga ah serum ee bakaylaha dhiig-yaraan waxayna ogaadeen in tirada unugyada dhiigga cas ee plasma ee bakaylaha caadiga ah ay korodhay. Waxay rumaysnaayeen in qaar ka mid ah qodobbada kaftanka ah ee ku jira balaasmaha ay kicin karaan oo ay nidaamin karaan wax soo saarka unugyada dhiigga cas. Tani waxay ahayd fikradda EPO ugu horeysay. Nasiib darro, natiijadu dib looma soo celin tobannaankii sano ee u dambeeyay, sababta oo ah tirada unugyada cusub ee dhiigga cas ma ahayn mid sax ah.

Tijaabada parabiosis ee Reissmann iyo Ruhenstroth-Bauer ee 1950 waxay siiyeen caddaymo dhab ah. Waxa ay qalliin ku xidheen hab-socodka wareegga dhiigga ee laba dooli oo nool, iyaga oo mid dhigay deegaan hypoxic ah, kan kalena hawo caadi ah u neefsanaya. Natiijo ahaan, labada jiir ayaa soo saaray xaddi aad u badan oo ah unugyada dhiigga cas. Shaki kuma jiro in uu jiro hormoon ku jira dhiigga kaas oo kicinaya soo saarista unugyada dhiigga cas, kaas oo EPO uu ka helay magaca. Dhanka kale, EPO waxay aad ugu nugul tahay hypoxia.

Waa maxay molecule EPO? Waxay qaadatay saynisyahan Mareykan ah Goldwasser 30 sano si uu ugu dambeyntii u caddeeyo dhibaatada heerka biochemical. Shaqaaluhu hadduu rabo inuu shaqo wanaagsan qabto, waa inuu marka hore afeeyaa qalabkiisa. Shaqada EPO waa kicinta unugyada dhiigga cas ee cusub, laakiintirinta danbe sax maaha. Unugyada dhiigga cas waxaa ugu muhiimsan haemoglobin ka kooban yahay heme, kaas oo ka kooban ion ferrous ah oo xaruntiisa ah. Markaa kooxda Goldwasser waxay ku calaamadiyeen unugyada dhiigga cas ee dhawaan dhashay oo leh isotopes bir shucaac ah waxayna sameeyeen hab xasaasi ah oo lagu ogaanayo dhaqdhaqaaqa EPO. Tani waxay suurtogal ka dhigaysaa in la go'doomiyo oo la nadiifiyo qiyaasta EPO (nanograms per milliliter) ee aadka u hooseeya ee saamiga dareeraha xayawaanka. Laakin go'doominta EPO aad bay u adkeyd. Waxay ka beddeleen kelyaha oo ay u beddeleen balasmaha idaha oo dhiig-yaraan ah, kaadida bukaannada qaba yaraanta birta oo aad u daran oo ay ugu wacan tahay caabuqa hookworm, iyo ugu dambeyntii, 1977, waxay nadiifiyeen 8 milligram ee borotiinka EPO ee bini'aadamka 2,550 litir oo kaadi ah oo ka yimid bukaannada Japan ee qaba dhiig-yaraanta aplastic.

Sannadkii 1985kii, isku xigxiga borotiinka iyo xinjirowga hidda-wadaha ee EPO-da ayaa la dhammaystiray. Hidde-sidaha EPO wuxuu ku dhejiyaa polypeptide oo leh 193 amino hadhaa ah, kaas oo noqda borotiin bislaaday oo ka kooban 166 amino acid hadhaa ka dib markii calaamada peptide la gooyey inta lagu jiro dheecaanka, wuxuuna ka kooban yahay 4 goobood oo loogu talagalay hagaajinta glycosylation. Sannadkii 1998-kii, qaab dhismeedka xalka NMR ee EPO iyo qaab-dhismeedka kristanta ee EPO iyo isku-xidhka soo-dhowaynta ayaa la falanqeeyay. Waqtigan xaadirka ah, dadku waxay leeyihiin fahamka ugu macquulsan ee EPO.

Ilaa hadda, daawaynta dhiig-yaraantu waxay caadi ahaan u baahneyd in dhiig lagu shubo si ay u buuxiso yaraanta unugyada dhiigga cas. Marka ay dadku wax badan ka bartaan EPO, ku duridda si ay u kiciyaan wax soo saarka unugyada dhiigga cas ee dhuuxa laftooda ayaa dhibka fududaysay. Laakin in EPO si toos ah looga sifeeyo dareeraha jirka, sida Goldwasser uu sameeyay, waa adagtahay wax-soosaarkuna waa hooseeyaa. Go'aaminta borotiinka EPO iyo taxanaha hiddo-wadaha ayaa suurtageliyay in la soo saaro EPO-da bini'aadamka oo tiro badan.

Waxa samaysay shirkad bayotechnoolajiyada ah oo lagu magacaabo Applied Molecular Genetics (Amgen). Amgen waxaa la aasaasay 1980 iyada oo leh toddobo xubnood, oo rajeynaya in lagu sameeyo biopharmaceuticals oo leh farsamooyinka hadda soo baxaya ee bayoolajiga molecular. Interferon, hormoonka koritaanka hormoonka sii daaya, tallaalka cagaarshow B, factor koritaanka epidermal ayaa ka mid ah magacyada kulul ee liiska bartilmaameedyada, laakiin mid ka mid ah isku dayadan ma guulaysan. Ilaa 1985, Lin Fukun, oo ah saynisyahan Shiinees ah oo u dhashay Taiwan, Shiinaha, ayaa xayndaabiyay hidda-wadaha EPO ee bini'aadamka, ka dibna wuxuu xaqiiqsaday soo saarista EPO synthetic isagoo isticmaalaya tignoolajiyada dib-u-habaynta DNA.

Dib-u-hagaajinta bini'aadamka EPO waxay leedahay isku xigxig la mid ah borotiinka EPO-da ee endogenous, iyo sidoo kale wax ka beddelka glycosylation la mid ah. Dabcan, dib-u-habaynta bini'aadamka EPO waxay sidoo kale leedahay waxqabadka EPO endogenous. Bishii Juun 1989, alaabtii Amgen ee ugu horreysay, recombinant erythropoietin Epogen, waxaa u oggolaatay FDA US daawaynta dhiig-yarida ay keento kelyaha joogtada ah iyo dhiig-yarida daaweynta caabuqa HIV. Iibka Epogen wuxuu kor u dhaafay $16 milyan seddex bilood gudahood. Labaatankii sano ee soo socda, Amgen ayaa suuqa u maamulay EPO bini'aadamka oo dib la isugu keenay. Epogen waxa uu Amgen u keenay dakhli dhan $2.5 bilyan sannadkii 2010 oo keliya. Sannadka 2018, qiimaha suuqa saamiyada Amgen wuxuu ahaa $128.8 bilyan, taasoo ka dhigaysa shirkadda siddeedaad ee dawooyinka ugu weyn adduunka.

Waxaa xusid mudan in Amgen uu markii hore kala shaqeeyay Goldwasser si uu u bixiyo borotiinnada EPO ee bini'aadamka oo la safeeyey si ay isugu xig-xigaan, laakiin Goldwasser iyo Amgen waxay isla markiiba dhaceen kala duwanaansho fikradeed awgeed. Goldwasser iyo Jaamacadda Chicago, oo sameeyay cilmi-baaris aasaasi ah, waligood uma malaynayn inay patent hormoonka uu helay, sidaas darteedna ma helin wax dinaar ah guusha ganacsiga weyn ee EPO.

Waa -- sida ay tahay wax kiciya

Marka aynu neefsanayno, ogsijiinta waxay gashaa mitochondria unugyada si ay u wado silsiladda neefsashada oo ay soo saarto xaddi badan oo ATP ah, isha ugu weyn ee tamarta jidhkeena. Dadka dhiig-yaraantu ma laha unugyo cas oo caafimaad qaba oo ku filan, saamaynta ugu dhakhsaha badana waa in aanay qaadan Ogsajiinta ku filan, taas oo keenta inay dareemaan daal, oo la mid ah dhibaatooyinka neefsashada ee muddada dheer. Marka lagu duro dib-u-habaynta EPO ee bini'aadamka, bukaannada dhiig-yaraantu waxay soo saaraan unugyada dhiigga cas oo badan,qaado ogsijiin badan, oo soo saar wax badan oo ka mid ah unugyada tamarta ATP, si wax ku ool ah u yareeya calaamadaha.

Si kastaba ha noqotee, qaar ka mid ah shaqaalaha isboortiga ayaa sidoo kale bilaabay inay ka fikiraan dib-u-habaynta EPO bini'aadamka. Haddii hormoonka recombinant ee macmalka ah ee nooca EPO loo isticmaalo kicinta ciyaartoyda si ay u soo saaraan unugyo badan oo dhiigga cas, waxaa suurtagal ah in la wanaajiyo awoodda ciyaartoyda si ay u helaan oksijiinta iyo soo saarista molecules tamarta, taas oo sidoo kale hagaajin karta waxqabadka ciyaartoyda ee dulqaadka. dhacdooyinka sida baaskiil wadida, orodka fogaanta fog iyo barafka barafka. Warqad 1980 ah oo ku taal Joornaalka Cilmi-nafsiga ee Applied Physiology ayaa muujisay in kiciyeyaasha dhiigga (erythropoietin, sidayaal oksijiin macmal ah iyo dhiig ku shubista) ay kordhin karaan dulqaadka 34 boqolkiiba. Haddii ciyaartoyda ay isticmaalaan EPO, waxay ku ordi karaan 8 kiiloomitir mashiinka treadmill 44 ilbiriqsi wax ka yar sidii hore. Dhab ahaantii, baaskiil wadista iyo marathonadu waxay ahaayeen dembiilayaasha ugu xun ee kiciya EPO. Intii lagu guda jiray 1998 Tour de France, dhakhtar koox Isbaanish ah oo ka tirsan kooxda Festina ayaa lagu xiray xuduudka Faransiiska isagoo wata 400 dhalo oo EPO macmal ah. Natiijadu, dabcan, waxay ahayd in kooxda oo dhan laga saaray Dalxiiska oo laga mamnuucay.

Guddiga Olombikada Caalamiga ah ayaa ku daray EPO liiska la mamnuucay ee ciyaaraha Barcelona 1992, laakiin dib u habeynta baaritaanka EPO ee bini'aadamka ayaa aad u adkeyd in ka hor ciyaaraha 2000 ma jirin si wax ku ool ah oo lagu ogaan karo in ciyaartoyda ay isticmaalayaan. Waxaa jira dhowr sababood: 1) Waxa ku jira EPO ee dheecaannada jidhku aad bay u hooseeyaan, EPO halkii ml ee dhiigga ee dadka caadiga ah waa qiyaastii 130-230 nanogram; 2) Halabuurka amino acid ee dib-u-habaynta macmalka ah ee EPO waxay la mid tahay borotiinka EPO ee bini'aadamka, kaliya qaabka glycosylation waa mid aad u kala duwan; 3) Nolosha nuska ah ee EPO ee dhiiga ku jirta waa 5-6 saacadood oo kaliya, guud ahaanna lama ogaan karo 4-7 maalmood kadib duritaankii ugu dambeeyay; 4) Heerka shakhsi ahaaneed ee EPO aad ayuu u kala duwan yahay, markaa way adag tahay in la sameeyo halbeeg qiyaaseed buuxa.

Laga soo bilaabo 2000, WADA waxay isticmaashay baadhista kaadida sida habka keliya ee xaqiijinta cilmiyaysan ee si toos ah loogu ogaanayo EPO-da dib-u-dhaqaajinta. Sababtoo ah kala duwanaanshiyaha yar ee u dhexeeya qaabka glycoylated ee EPO-ga macmalka ah ee EPO iyo kan bini'aadamka EPO, sifooyinka la soo dallacay ee labada molecules aad bay u yar yihiin waxaana lagu kala saari karaa habka electrophoresis ee loo yaqaan 'isoelectric focusing', taas oo ah istaraatiijiyadda ugu weyn ee ogaanshaha tooska ah ee EPO-ga dib-u-habaynta macmalka ah. Si kastaba ha noqotee, qaar ka mid ah EPO-da dib-u-soo-celinta ee ay muujiyeen unugyada ka soo jeeda bini'aadamka ma muujin wax farqi ah oo ku saabsan glycosylation, sidaas darteed khubarada qaar ayaa soo jeediyay in EPO-ga ka baxsan iyo EPO-da endogenous ay tahay in lagu kala saaro kaarboon isotope kala duwan.

Dhab ahaantii, waxaa weli jira xaddidaadyo hababka baaritaanka kala duwan ee EPO. Tusaale ahaan, Lance Armstrong, halyeeyga baaskiilka ee Maraykanka, ayaa qirtay inuu qaatay EPO iyo kiciyeyaasha kale intii lagu jiray todobadii guulood ee Tour de France, laakiin dhab ahaantii looma xaqiijin EPO imtixaan kasta oo doping ah wakhtigaas. Wali waa in aan sugno oo aan aragnaa in ay "hal cag ka sarreyso" ama "hal cagood sareeyso".

Sidee ayuu u sameeyaa abaalmarinta Nobel Prize

Eray kama dambays ah oo ku saabsan xidhiidhka ka dhexeeya EPO iyo 2019 Nobel Prize ee Physiology ama Daawada.

EPO waa kiiska ugu caansan ee aragtida jidhka bini'aadamka iyo jawaabta hypoxia. Sidaa darteed, Semenza iyo Ratcliffe, oo ah laba abaalmarin oo Nobel ah, ayaa EPO u doortay barta bilawga ah ee lagu baranayo habka aragtida unugyada iyo la qabsiga hypoxia. Talaabadii ugu horaysay waxay ahayd in la helo walxaha hiddo-wadaha EPO ee ka jawaabi kara isbeddellada ogsijiinta. Semenza waxay aqoonsatay 256-saldhig furaha isku xigxiga aan codeeyn ee 3 'dhamaadka hoose ee hidda-sidaha EPO, oo lagu magacaabo cunsurka jawaabta hypoxia. Haddii isku xigxiga curiyahan la beddelo ama la tirtiro, awoodda borotiinka EPO ee ka jawaab celinta hypoxia aad ayaa loo yareeyaa. Haddi isku xigxiga curiyahan uu ku dhex milmay dhanka hoose ee 3 'dhamaadka hiddo-wadaha kale ee aan la xidhiidhin hypoxia, hiddo-wadahan la beddelay waxay sidoo kale muujinayaan firfircoonida EPO-sidahoos xaaladaha hypoxia.

Ratcliffe iyo kooxdiisu waxay markaa ogaadeen in qaybta jawaabta hypoxic aysan ku jirin kaliya kelyaha ama unugyada beerka ee mas'uul ka ah soo saarista EPO, laakiin sidoo kale noocyo badan oo unugyo kale ah oo ku shaqeyn kara xaaladaha hypoxic. Si kale haddii loo dhigo, jawaabtan hypoxia ma noqon karto mid gaar ah EPO, laakiin waa dhacdo aad u baahsan oo ku jirta unugyada. Unugyadan kale, kuwaas oo aan mas'uul ka ahayn wax soo saarka EPO, waa inay ka kooban yihiin unugyo (sida qodobbada qoraalka ee mas'uul ka ah soo jeedinta muujinta hidda-wadaha) kuwaas oo dareemaya isbeddelka xoojinta oksijiinta waxayna ku xiran yihiin walxaha jawaabta hypoxic si ay u shidaan hiddo-wadaha sida EPO.